Conferencia del Dr. Jorge Rakela, Miembro honorario de la Academia Chilena de Medicina en Sesión Ordinaria del miércoles 5 de octubre.

Jorge Rakela, MD, MACP, FAASLD
Associate Director, Center for Regenerative Medicine, Mayo Clinic
Phoenix, Arizona

USA

Desde finales del siglo XX, la práctica de la medicina se ha visto influenciada de manera creciente por la incorporación de los avances procedentes del Proyecto del Genoma Humano. La utilización de la secuenciación del genoma humano ha permitido comenzar a asociar mutaciones específicas con la expresión de enfermedades; esta práctica es lo que llamamos medicina individualizada, o medicina personalizada, o medicina de precisión. El costo de la secuenciación total del genoma humano ha bajado de tal manera que en un futuro cercano tendrá un precio de 1000-2000 dólares. Varias instituciones médicas en USA están preparando la incorporación de esta información en la ficha clínica del paciente, incluyendo los aspectos legales de ello. La etapa limitante de hacer esta práctica una realidad ya no reside en el costo de la secuenciación sino en tener suficientes profesionales, especialistas en bioinformática genética, que puedan interpretar estos resultados e incorporarlos en la práctica diaria.
Los hitos históricos incluyen la primera publicación describiendo la secuenciación del primer genoma humano en el 2004; posteriormente, en el 2008, se publicó la primera secuenciación de un paciente con cáncer, leucemia mieloide aguda. En el 2010, se completó la secuencia completa de 1000 seres humanos de diferentes partes del mundo.
Green et al (2011) ha descrito cinco áreas de progreso genético. Entre 1990 y 2003 la investigación se centró en entender la estructura de genomas. Esta etapa fue seguida (2004-2010) por publicaciones centradas en el entendimiento de la biología del genoma. Hemos entrado actualmente (2011-2020) en la etapa de correlacionar este conocimiento genético con la biología de las enfermedades, en especial en la patogenia del cáncer y su tratamiento. Las dos etapas siguientes son igualmente ambiciosas — avanzar la ciencia de la medicina y mejorar la eficacia del cuidado de los enfermos — cuando seamos capaces de proveer un tratamiento individualizado, más eficaz y con menos efectos colaterales.
La incorporación de la medicina individualizada actualmente se ha comenzado a utilizar en pacientes con cáncer avanzado o metastásico, definir condiciones clínicas que eluden un diagnóstico preciso (diagnosticodyssey) individualizar el uso de medicamentos, y predecir el curso clínico de ciertas enfermedades infecciosas (HCV, sepsis, etc.).
En una publicación reciente, Llovet et al (2015), utilizando la plataforma genética Illumina y 22 señales moleculares, pudimos identificar una combinación de señales moleculares que nos permitiría perfeccionar los actuales criterios de selección de pacientes con hepatocarcinoma para trasplante hepático que están basados en tamaño, número de tumores y el status clínico del paciente. Los criterios actuales fueron definidos por Mazzaferro et al (1996); la incorporación de las señales moleculares descritas por nosotros permitiría que alrededor de un 30% de los pacientes que se encuentran fuera de los criterios de Milán, ser considerados para trasplante hepático y tener resultados similares a los que se encuentran dentro de los criterios de Milán.
La incorporación de señales moleculares a los criterios actuales de selección no estaría exentos de desafíos científicos y clínicos. Se ha descrito en otros tumores malignos, que las señales moleculares pueden ser heterogéneas en un momento dado y también evolucionan en el tiempo. Terapias regionales, quimioterapia local también pudieran influenciar la expresión de señales moleculares de un tumor.

Las enfermedades crónicas, degenerativas como las enfermedades cardiovasculares, osteomusculares, y neurodegenerativas han ido aumentando en incidencia y prevalencia con el envejecimiento paulatino de la población. La medicina actual ha sido muy exitosa en prolongar la vida de pacientes con estas condiciones pero no necesariamente en hacer que este progreso conlleve una mejoría de la calidad de vida de los pacientes. El objetivo de la medicina regenerativa es la regeneración de órganos y revertir cualquier grado de insuficiencia en que se encuentre o al menos, mejorar significativamente su función y por ende mejorar la calidad de vida del paciente.
La primera etapa ha sido el trasplante de órganos sólidos (riñón, corazón, pulmón, hígado, páncreas, intestino delgado); durante este tiempo estamos aprendiendo a realizar exitosamente trasplantes conocidos como “composite vascular allografts”.
En una primera etapa se han comenzado a realizar trasplante de cara, mano, útero, y laringe.
Con el progreso logrado en stem cell biology que fue reconocido con el Premio Nobel de Medicina en 2012 otorgado a Gurdon y Yamanaka, se ha comenzado a progresar en terapia celular y en la regeneración de órganos. Yamanaka et al (1995) descubrió la posibilidad de revertir el proceso de diferenciación celular y producir a partir de fibroblastos diferenciados, induced pluripotent stem cells que tienen la posibilidad de producir neuronas, cardiomiocitos, hepatocitos o beta cells. La producción de estas células abre la posibilidad de mejorar la función de un órgano en insuficiencia funcional. Terzic et al (2015) ha podido demostrar en pacientes en insuficiencia cardíaca que la infusión de cardiomiocitos procedentes de adult stem cells podían mejorar la función cardíaca en forma significativa.
También se está explorando la producción de órganos utilizando como plataforma un órgano descelularizado, y celularizado con células provenientes de fibroblastos del receptor que se han especializado en hepatocitos y células endoteliales. En nuestra institución, estamos trabajando en desarrollar un lóbulo hepático izquierdo a partir de un órgano descelularizado y poder utilizarlo en trasplante hepático.
Otros programas actuales investigan la utilización de terapia celular en Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, hipertensión renovascular, osteoartritis de rodilla, y síndrome de ventrículo hipoplástico izquierdo.

En resumen, la incorporación de la secuenciación del genoma individual de las personas y específicamente de pacientes ha comenzado a revolucionar la práctica clínica. Esta posibilidad va teniendo un uso cada vez mayor en cáncer metástasico, en definir condiciones médicas que evaden un diagnóstico preciso (diagnostic odyssey), anticipar respuesta de tratamientos de enfermedades infecciosas, y permitir un uso más preciso de medicamentos.